Импликор таблетки покрытые пленочной оболочкой 5мг + 50мг №56
Состав
Дозировка 5 мг + 25 мг:одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества:ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 71,37 мг, крахмалпрежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка:глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.
Дозировка 7,5 мг + 25 мг:одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества:ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 25 мг;
вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 68,675 мг, крахмалпрежелатинизированный (кукурузный) 48 мг, мальтодекстрин 8 мг, магния стеарат 1,6 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,64 мг;
Оболочка:глицерол 0,241920 мг, гипромеллоза 4,021248 мг, макрогол 6000 0,256768 мг, магния стеарат 0,241920 мг, титана диоксид 0,774144 мг.
Дозировка 5 мг + 50 мг:одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества:ивабрадина гидрохлорид 5,39 мг (соответствует 5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 97,25 мг, крахмалпрежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка:глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.
Дозировка 7,5 мг + 50 мг:одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующие вещества:ивабрадина гидрохлорид 8,085 мг (соответствует 7,5 мг ивабрадина основания) и метопролола тартрат 50 мг;
вспомогательные вещества:целлюлоза микрокристаллическая 94,555 мг, крахмалпрежелатинизированный (кукурузный) 72 мг, мальтодекстрин 12 мг, магния стеарат 2,4 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,96 мг;
Оболочка:глицерол 0,36288 мг, гипромеллоза 6,031872 мг, макрогол 6000 0,385152 мг, магния стеарат 0,36288 мг, титана диоксид 1,161216 мг.
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкойОписание
Таблетки 5 мг+25 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, сгравировками на одной стороне , на другой - цифра 1.
Таблетки 7,5 мг + 25 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, сгравировками на одной стороне, на другой - цифра 3.
Таблетки 5 мг + 50 мг
Круглые, двояковыпуклыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, сгравировками на одной стороне, на другой - цифра 2.
Таблетки 7,5 мг+50 мг
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне , на другой - цифра 4.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ивабрадин
Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании /г каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадиноказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадинтакже может взаимодействовать сIhканалами сетчатки глаза, сходными сIfканалами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибированиеIhканалов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").
Метопролол
Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий?1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования ?2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопрололне обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).
Фармакодинамические свойства
Ивабрадин
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато", что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (См. раздел "Побочное действие").
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадинне оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалыQT.
У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадинне влиял на ФВЛЖ.
Метопролол
Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.
Клиническая эффективность и безопасность
Ивабрадин
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному - в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.
Установлено, что ивабрадинв дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполненияфизической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегментаSTна 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенололв дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки, в то время как на максимуме активности ивабрадин(через 3-4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.
Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегментаSTна 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3- 4 часа после приема ивабрадина внутрь).
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во времялечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧССхсистолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС)было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадинкак минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо - 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиаземили мощные ингибиторы изоферментаCYP3A4.
У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс 1 и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.
В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадинна фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистыхзаболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).
Метопролол
У пациентов с ишемической болезнью сердца метопрололснижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.
Применениеудетей и подростков
Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено (см. раздел "Фармакокинетика").
Фармакокинетика
Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.
Ивабрадин
В физиологических условиях ивабрадинбыстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадинпредставляет собойS-энантиомер. с отсутствием биоконверсии по данным исследованийinvivo.Основным активным метаболитом препарата являетсяN-десметилированное производное ивабрадина.
Всасывание и биодоступность
После приёма внутрь ивабрадинбыстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигаетсяпримерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через кишечник и печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Способ применения и дозы").
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии - около 100 л. Сmахпри длительном приеме в дозе 5 мг 2раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации,CV= 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл(CV=38%).
Метаболизм
Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома Р450 3А4(CYP3A4).Основным активным метаболитом являетсяN-десметилированное производное ивабрадина(S18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изоферментаCYP3A4.Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферментуCYP3A4,не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изоферментаCYP3A4в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изоферментаCYP3A4,может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой "концентрация-время",AUC),а эффективный Т1/2- 11 часов.
Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели(AUCи Сmaх) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы").
Нарушение функции почек
Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболитаS18982 выводится почками (см. раздел "Способ применения и дозы").
Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью)AUCсвободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы "Противопоказания" и "Способ применения и дозы").
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболитаS18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изоферментаCYP3A4,могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изоферментаCYP3A4этот риск ниже (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Метопролол
Всасывание и распределение
После приема внутрь метопрололполностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmахв плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.
Из-за эффекта "первого прохождения" через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови - незначительная (5-10 %).
Метаболизм
Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. При известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.
В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изоферментCYP2D6.Вследствие полиморфизма гена изоферментаCYP2D6,скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.
Выведение
Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95%метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде - около 5 %, в отдельных случаях - до 30 %. Период полувыведения (Т]/0) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренссоставляет приблизительно 1 л/мин.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели(AUCи Сmах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.
Нарушение функции печени
Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.
Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.
Показания к применению
Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.Противопоказания
-Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
-Выраженная или симптоматическая брадикардии (см. раздел "Способ применения и дозы");
-Кардиогенный шок;
-Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;
-Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);
-Атриовентрикулярная блокада II и III степени;
-Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;
-Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
-У пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета- адреномиметиками;
-Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);
-Нестабильная стенокардия;
-Тяжелое заболевание периферических сосудов;
-Нелеченая феохромоцитома;
-Тяжелая печеночная недостаточность
-Метаболический ацидоз;
-Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментовCYP3A4,такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромициндля приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
-Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изоферментаCYP3A4и обладают способностью снижать ЧСС (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
-Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Лекарственный препарат Импликор® противопоказан при беременности, учитывая имеющиеся данные для его компонентов (см. раздел "Противопоказания"),
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.
Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Метопрололвозможно назначать беременным только в случае крайней необходимости. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что можетповышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде. Применение препарата во время беременности должно сопровождаться постоянным контролем за состоянием плода, а также в течение нескольких дней после родов.
Период грудного вскармливания
Применение лекарственного препарата Импликор® в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадинвыделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина, грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопрололнакапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.
Фертильность
Клинические данные о влиянии препарата Импликор® на способность к деторождению не получены.
В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата (см. раздел "Противопоказания").
Побочные действия
Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности. Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата. Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, "кошмарные" сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо. В Таблице 1 представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: Очень часто: ? 1/10 Часто: от ? 1/100 до < 1 /10 Нечасто: от ? 1/1000 до < 1/100 Редко: от ? 1/10000 до < 1/1000 Очень редко < 1/10000
Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении ивабрадина и метопролола
Органы и системы органов (по терминологии MedDRA) | Нежелательная реакция (по терминологииMedDRA) | Частота | |
Ивабрадин | Метопролол | ||
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | эозинофилия | нечасто | |
тромбоцитопения | | редко | |
лейкопения | | очень редко | |
Нарушения со стороны иммунной системы | обострение псориаза | | нечасто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | гиперурикемия | нечасто | |
гипогликемия | | нечасто | |
Нарушения психики | депрессия | | нечасто |
ночные кошмары, патологические сновидения | | часто | |
повышенная возбудимость | | редко | |
тревога | | редко | |
спутанность сознания | | нечасто | |
галлюцинации | | нечасто | |
деперсонализация | | очень редко | |
Нарушения со стороны нервной системы | головная боль | часто | часто |
амнезия | | очень редко | |
замедление скорости психических и двигательных реакций, понимания | | нечасто | |
сонливость | | часто | |
бессонница | | часто | |
головокружение | часто | часто | |
эпизоды потери сознания | нечасто* | редко | |
парестезия | | нечасто | |
ступор | | нечасто | |
Нарушения со стороны органа зрения | Изменения световосприятия (фосфены) | очень часто | |
нечеткость зрения | часто | | |
нарушение зрения | нечасто* | редко | |
ксерофтальмия | | очень редко | |
синдром "сухого глаза" | | нечасто | |
раздражение конъюнктивы глаз | | нечасто | |
снижение продукции слезы | | редко | |
диплопия | нечасто* | | |
конъюнктивит | | редко | |
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | системное головокружение (вертиго) | нечасто | |
шум в ушах | | редко | |
нарушение слуха, снижение слуха | | очень редко | |
глухота | | очень редко | |
Нарушения со стороны сердца | брадикардия | часто | часто |
атриовентрикулярная блокада 1 степени (на ЭКГ удлинение интервала PQ) | часто | | |
атриовентрикулярная блокада I степени | | нечасто | |
желудочковые экстрасистолы | часто | | |
ощущение сердцебиения | нечасто | часто | |
суправентрикулярные экстрасистолы | нечасто | | |
фибрилляция предсердий | часто | | |
атриовентрикулярная блокада II степени | очень редко | | |
атриовентрикулярная блокада III степени | очень редко | | |
синдром слабости синусового узла | очень редко | | |
сердечная недостаточность | | нечасто | |
кардиогенный шок | | нечасто | |
учащение и утяжеление приступов у пациентов со стенокардией | | очень редко | |
нарушения ритма сердца | | редко | |
нарушение проводимости миокарда | | редко | |
боль в грудной клетке | | нечасто | |
неконтролируемое АД | часто | | |
артериальная гипотензия (возможно, обусловленная брадикардией) | нечасто* | | |
ортостатическая гипотензия (с обмороками) | | часто | |
ощущение похолодания конечностей | | часто | |
болезнь Рейно | | часто | |
сухая гангрена (у пациентов с тяжелыми нарушениями сосудов конечностей до начала лечения) | | очень редко | |
перемежающаяся хромота | | нечасто | |
снижение АД | | нечасто | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | одышка | нечасто | |
бронхоспазм (в том числе у пациентов, не имеющих указаний на бронхообструктивный синдром в анамнезе) | | нечасто | |
ринит | | редко | |
одышка при физической нагрузке | | часто | |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | тошнота | нечасто | часто |
запор | нечасто | часто | |
диарея | нечасто | часто | |
боли в животе | нечасто* | часто | |
рвота | | часто | |
сухость слизистой оболочки полости рта | | редко | |
дисгевзия | | редко | |
ретроперитонеальный фиброз | | очень редко | |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | гепатит | | очень редко |
отклонения показателей функции печени | | редко | |
нарушения функции печени | | редко | |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ангионевротический отек | нечасто* | |
кожная сыпь | нечасто* | нечасто | |
дистрофические изменения кожи | | нечасто | |
покраснение кожи | редко* | | |
кожный зуд | редко* | | |
крапивница | редко* | нечасто | |
гипергидроз | | нечасто | |
алопеция | | редко | |
реакции фотосенсибилизации | | очень редко | |
псориаз, кожные псориазоподобные высыпания | | нечасто | |
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | мышечные спазмы | нечасто | редко |
артралгия | | очень редко | |
мышечная слабость | | редко | |
мышечные судороги | | нечасто | |
астения (возможно, как следствие брадикардии) | нечасто* | | |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | повышенная утомляемость | нечасто* | очень часто |
общее недомогание (возможно, как следствие брадикардии) | редко* | | |
отеки | | нечасто | |
увеличение массы тела | | нечасто | |
Лабораторные и инструментальные данные | повышение креатинина в плазме крови | нечасто | |
удлинение интервалаQTна ЭКГ | нечасто | | |
повышение активности "печеночных" трансаминаз | | редко | |
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | половая дисфункция/импотенция | | редко |
нарушение либидо | | часто | |
Болезнь Пейрони | | очень редко |
Отдельные нежелательные реакции Изменение световое приятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов. Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд/мин и менее. По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86 % пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4,08 % в контрольных группах.