Состав
беклометазона дипропионат - 0.1 мг;
гликопиррония бромид - 0.0125 мг,
что соответствует содержанию гликопиррония - 0.01 мг;
формотерола фумарата дигидрат - 0.006 мг.
Вспомогательные вещества: этанол безводный - 8.856 мг, хлористоводородная кислота 1М - 0.01344 мг, норфлуран - 64.81206 мг.
Лекарственная форма
аэрозоль для ингаляций дозированный 100мкг+10мкг+6мкг/доза 120дозОписание
Аэрозоль для ингаляций дозированный от бесцветного до желтоватого цвета, прозрачный, в алюминиевом баллоне.
Действие
Адренергические средства и другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей [Бета-адреномиметики в комбинациях] Фармакодинамика
Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Действие гликопиррония бромида связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних.
Формотерол является селективным бета-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.
Беклометазон оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.
Фармакокинетика
Гликопиррония бромид
После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10.5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12.8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях гликопиррония в дозах от 12.5 до 50 мкг 2 раза/сут с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2.2-2.5).
Vd ингаляционного гликопиррония бромида выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.
Метаболизм гликопиррония бромида in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония бромида.
Среднее значение Т1/2 гликопиррония бромида у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония бромида в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза/сут, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13% до 14.5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).
Формотерол
После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь Cmax неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь Т1/2 составляет 2-3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.
Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В O-деметилировании формотерола участвуют CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.
Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами было определено среднее значение его элиминационного Т1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно.
У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
Беклометазон
Беклометазона дипропионат - про-лекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.
После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы).
Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.
После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17-монопропионата - 62% от номинальной дозы.
После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), малым Vd в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким Vd в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая.
Беклометазон выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные Т1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.
Показания к применению
ХОБЛ
Поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных глюкокортикостероидов и бета2-адреномиметиков длительного действия или комбинацией бета2-адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия.
Бронхиальная астма
Поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией бета2-адреномиметиков длительного действия и средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений бронхиальной астмы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам; возраст до 18 лет.
С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT, тиреотоксикоз, сахарный диабет, феохромоцитома, нескорректированная гипокалиемия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, активный или латентный туберкулез легких, грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей; Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и кормлении грудью
С осторожностью следует применять данную комбинацию при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать при тяжелой печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать при тяжелой почечной недостаточности.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.
Побочные действия
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - грипп, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода, синусит, ринит, гастроэнтерит, кандидозный вульвовагинит; редко - грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей.
Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит, крапивница; редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки, ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: очень редко - подавление функции надпочечников.
Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.
Психические нарушения: нечасто - двигательное беспокойство; редко - бессонница; частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивность, изменения поведения (главным образом у детей).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение, дисгевзия, гипестезия; редко - гиперсомния.
Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - отосальпингит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - фибрилляция предсердий, увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, ощущение сердцебиения, гиперемия, "приливы" крови к кожным покровам; редко - стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм, синусовая брадикардия, экстравазация крови, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение; редко - парадоксальный бронхоспазм, боль в ротоглотке; очень редко - диспноэ.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость полости рта, дисфагия, тошнота, диспепсия, ощущение жжения в губах, кариес зубов; редко - снижение аппетита.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, задержка мочи; редко - нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд, гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.
Прочие: нечасто - астения; очень редко - периферические отеки, замедление роста.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - увеличение концентрации С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови, увеличение концентрации инсулина в крови, увеличение концентрации кетоновых тел в крови, снижение концентрации кортизола в крови; очень редко - уменьшение плотности костной ткани.
Взаимодействие
Гликопиррония бромид выводится главным образом через почки, поэтому потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония бромида показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.
Беклометазон менее зависим от метаболизма с участием CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятно; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.
Следует избегать применения некардиоселективных бета-адреноблокаторов (в т.ч. в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.
Одновременное применение других бета-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении бета-адренергических препаратов с формотеролом.
Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и повышать риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут ухудшать переносимость бета2-адреномиметиков сердцем.
Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.
Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенсодержащими анестетиками.
Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикоидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект бета2-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.
Не рекомендуется долгосрочное применение данной комбинации одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза составляет 2 ингаляции 2 раза/сут.
Передозировка
Симптомы: передозировка препарата Тримбоу® может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других ?2-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы иГКС (см. «Особые указания»).
Лечение: в случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.
Особые указания
Данная комбинация не показана для купирования острых эпизодов бронхоспазма или лечения обострения ХОБЛ.
При возникновении аллергических реакций, в т.ч. ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение данной комбинации следует немедленно прекратить, пациенту следует назначить альтернативное лечение.
После ингаляции данной комбинации может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора. Применение данной комбинации следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, в случае необходимости назначить альтернативную терапию.
Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, поэтому следует провести срочное медицинское обследование.
Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии, а также при идиопатическом субвальвулярном аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ИБС, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.
Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы данная комбинация не применялась, как минимум, за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.
У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.
Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и реже - психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно оценивать состояние пациента.
При лечении бета-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т.к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект.
Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, а также у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данную комбинацию следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
. Препарат Тримбоу® или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Форма выпуска
Аэрозоль для ингаляций дозированный, 100+10+6 мкг/доза. Алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, содержащий 120 доз препарата. Баллон вставляют в пластиковый распылитель из полипропилена (ингалятор) со встроенным счетчиком доз.
По 1 баллону с ингалятором и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.
Условия хранения
В защищенном от солнечного света месте, вдали от нагревательных приборов, при температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
1 год 10 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
Производитель готовой лекарственной формы/фасовщик (первичная упаковка). Chiesi Farmceutici S.p.A./Кьези Фармацевтичи С.п.А.
Юридический адрес. Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy./Виа Палермо 26/А, 43122 Парма, Италия.
Адрес производственной площадки. Via San Leonardo 96, 43122 Parma, Italy./Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.
Упаковщик (вторичная (потребительская упаковка)/ выпускающий контроль качества. Chiesi Farmceutici S.p.A./Кьези Фармацевтичи С.п.А., Via San Leonardo 96, 43122 Parma, Italy./Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.
или
Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.
Претензии потребителей направлять по адресу в России. ООО «Кьези Фармасьютикалс», 127055, Москва, ул. Лесная, 43.
Тел.: (495) 967-12-12; факс: (495) 967-12-11.
e-mail: compliance.ru@chiesi.com
При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства» претензии потребителей направлять по адресу 305022, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1 а/18.
Тел./факс: (4712) 34-03-13,
www.pharmstd.ru
